Modificaciones epigenéticas

Introducción

Archivo:Genoma humano.jpg

La interpretación es clave funcional de los genes.

Tras la culminación del Proyecto Genoma Humano se ha iniciado la fase de la genómica funcional, que intenta desvelar el repertorio de instrucciones contenidas en el ADN de las que depende la construcción fenotípica del ser humano a lo largo del desarrollo en continuidad durante las etapas embrionaria, fetal y adulta.

1.- Lo primero que hay que señalar es que el desarrollo embrionario (hasta la octava semana) y fetal (a partir de la octava semana) obedece al programa genético propio del embrión, cuyas instrucciones quedan constituidas en el momento de la fecundación, al fusionarse los complementos génicos y cromosómicos de los gametos en el cigoto.

El cigoto es la primera realidad corporal del ser humano y su núcleo contiene la información y el programa coordinador del desarrollo de la nueva vida.

2.- Corresponde indicar que a este programa se sobreañade una oleada de marcas moleculares, que operan sobre el ADN o las proteínas cromosómicas, que condicionan la interpretación de la información genética en clave de activación o silenciamiento de los genes desde las primeras fases del desarrollo, sin que esto suponga modificar la información genética.

'Conrad H. Waddington'Fecha de nacimiento: Evesham, 1905. Fallece: Edimburgo, 1975. Genetista y ecologista británico. Profesor de zoología en la Universidad de Cambridge, se especializó más tarde en embriología y realizó importantes investigaciones acerca de la doble estructura helicoidal del ADN de los cromosomas. Partidario del ecologismo y de las teorías pacifistas, fue uno de los miembros fundadores del Club de Roma.

El término «epigenética» es antiguo. Fue acuñado en 1942 por Conrad H. Waddington para referirse a la ejecución del fenotipo a partir de las instrucciones potenciales de un genotipo, bajo los supuestos de que estas instrucciones han de recorrer un camino hasta que se manifiestan y que en dicho camino pueden ocurrir unos reajustes, que finalmente se reflejarán en una expresión determinada del carácter dentro de un rango de variación.

En el concepto original de la epigénesis quedaba implícito que al desplegarse el programa genético del cigoto a lo largo del desarrollo se puede producir el borrado de unas marcas previas o la adición de otras nuevas, sin pérdida de la información genética del genoma individual del cigoto.

Los avances en Genética del Desarrollo y el análisis de los genomas han puesto en evidencia aquello que afecta a las decisiones de organización corporal, en todas las especies multicelulares existen dos tipos de genes:

1. Los «genes estructurales», que son los responsables directos de las estructuras morfológicas, dado que cuando se activan dan lugar a los tipos de proteínas que determinan la función específica de cada célula.
2. Los «genes reguladores», que son los que dirigen la expresión de los genes estructurales tanto en tiempo como en lugar.

El proceso dinámico del desarrollo embrionario depende en primer lugar de las instrucciones contenidas en el repertorio de genes de procedencia materna y paterna, reunidos de forma singular en el cigoto que surge tras la fecundación.

El cumplimiento ordenado de la secuencia programada de actividades de los genes estructurales propios de cada embrión, bajo la dirección de los genes reguladores, hará posible, en primer lugar la activación del cigoto y de ahí en adelante la morfogénesis del nuevo ser.

¿En qué consisten las modificaciones epigenéticas?

En el trascurso del desarrollo embrionario, a la programación inicial se sobreañaden las «modificaciones epigenéticas».

Las modificaciones epigenéticas consisten en la introducción de ciertas marcas químicas en las bases nucleotídicas del ADN de determinados genes o de su entorno cromosómico, con efectos en su funcionalidad.

• La principal modificación epigenética del ADN de los mamíferos consiste en la metilación de determinadas bases nucleotídicas.
• A este tipo de modificación general se añaden otros dos tipos de modificaciones que pueden alterar el patrón de expresión de determinados genes. Se trata de la acetilación de las histonas, que son las principales proteínas cromosómicas y la interferencia de moléculas de ARN.
• Dichas modificaciones determinan los estados fisiológicos del funcionamiento de los genes y proveen una memoria celular para el control de la transcripción en las células de los organismos superiores.
• Una vez producidas estas alteraciones, se pueden quedar como una «impronta» en el genoma de las células y transmitirse a las células descendientes, aunque bajo determinadas condiciones se podrían perder las marcas y por tanto variara la funcionalidad de los genes modificados.

Es importante por tanto señalar que estas marcas no son instrucciones nuevas, sino modificaciones del programa que influyen en la expresión de los genes con el fin de señalar el camino a seguir dentro de un rango de variación de su expresión.

Las modificaciones epigenéticas se deben de entender como mecanismos fisiológicos que influyen en la expresión de los genes, no en su información.

Tras la fecundación hay un período pronunciado de cambios epigenéticos, durante el cual se produce una desmetilación rápida que determina el borrado de las marcas epigenéticas del genoma paterno seguida de la desmetilación tras la replicación del genoma materno.

A continuación, tras la implantación del blastocisto en el útero e iniciada la gastrulación, se produce una gran actividad de síntesis del ADN y de expresiones génicas acompañada de una onda de metilación de novo que contribuye a la diferenciación de los tejidos somáticos.

De este modo, desde el principio del desarrollo se van produciendo modificaciones epigenéticas que afectan a la capacidad de expresión de algunos genes en distintas etapas y en diferentes lugares del organismo.

A pesar de estas alteraciones se puede afirmar que la información genética se mantiene a lo largo de la vida, por la replicación conservativa del genoma individual en las mitosis que alimentan de células los tejidos y órganos. Hoy se interpretan las modificaciones epigenéticas como mecanismos de adaptación funcional del genoma a cada momento del desarrollo y en cada lugar del organismo.

¿Son las modificaciones epigenéticas elementos necesarios para el inicio de la vida?

Hay diversas opiniones acerca de cuándo inicia realmente la vida humana:

1.- Algunos autores han exagerado el papel de las modificaciones epigenéticas, considerándolas necesarias para completar la información de la que depende el desarrollo. Debido a ello, hay quienes opinan que el comienzo de la vida humana ha de retrasarse a la culminación de las llamadas «modificaciones epigenéticas» que habilitarían la disposición de los genes cigóticos para el comienzo del desarrollo.

El inicio de la vida tendría que esperar a la pérdida de la totipotencia de las células.

Según dicha opinión, no sería suficiente con la información del cigoto para el desarrollo, sino que habría que posponer el inicio de la vida al momento en que esta información estuviese en condiciones de expresarse. Lo posiblemente absurdo de este enfoque es que encierra una contradicción:

• Según esta postura, el inicio de la vida iniciaría cuando a partir de una información existente en el ADN desde la fecundación, las células dejaran de expresarse de forma diferencial, en los tejidos u órganos del ser en crecimiento. (pérdida de la totipotencia).

• La desnaturalización del significado del cigoto como el auténtico inicio de la vida, en el que existe la información y el programa del desarrollo de cada nuevo ser, ha conducido a un conjunto de desatinadas interpretaciones.

2.- Con diferentes argumentos hay quienes proponen retrasar el comienzo de la vida humana hasta:

• La anidación.
• O a la emergencia de los órganos.
• A la aparición del sistema inmunológico.
• O del sistema nervioso con la formación del cerebro.
• También hay quien afirma que a partir del momento en que el feto alcanzase un nivel de desarrollo tal que fuese viable por sí mismo.

Todas estas opiniones se podrían enmarcar como una forma de pensamiento «gradualista», ya que aunque se reconociese el inicio de la vida como el momento de la concepción y se aceptase la continuidad de la embriogénesis, se estaría exigiendo llegar a un determinado grado de organización para conferir al ente en desarrollo el valor de ser humano.

Naturalmente retrasar el inicio de la vida humana a una etapa posterior requiere una explicación empírica de significado biológico al menos comparable a la de la constitución del genoma individual, cosa que falla en todas y cada una de las proposiciones de retraso del inicio de la vida.

3.- Con relación a la suficiencia genética del cigoto, se ha llegado a plantear la dificultad de conceder importancia al embrión antes de la implantación, que es cuando las células del embrioblasto -masa interna del blastocisto- dejan de ser totipotentes. Para algunos autores, hasta que no se incorporan las «marcas epigenéticas», la información genética es incompleta y solo empieza a ser relevante cuando se produce una modificación tal en las células del embrión, que pierden la totipotencia. Es decir, cuando las células y sus linajes pierden la capacidad de generar un embrión completo en caso de separarse (gemelismo).

Quienes piensan de esta manera, opinan que el cigoto no posee toda la información necesaria para su desarrollo, aunque sí el potencial de adquirirla, lo que ocurrirá con el tiempo, mediante interacciones con otras moléculas. Según esta forma de pensar se cuestiona el valor de la información genética del cigoto como potencial para el desarrollo del ser humano al considerar que esa misma información y potencial lo posee cualquier célula diferenciada y adulta, que por los medios que se habilitaran pudiese dar lugar a un nuevo organismo.

La complejidad no es debida a algo que se incorpora desde fuera, sino a un programa de instrucciones existente desde la constitución del cigoto.

Según lo expuesto, en el hipotético caso de que se pudiera reprogramar una célula somática para que se comportase como un cigoto, se plantearía la duda de si al embrión obtenido habría que concederle el valor de una vida humana.

4.- Hoy se sabe que una célula diferenciada de un adulto no es en sí misma más que una parte de un organismo y que a lo más que se puede aspirar con ella es, mediante experimentos in vitro, transformarla genéticamente y rejuvenecerla hasta obtener de ella un linaje de células inducidas pluripotentes (células IPS; ver Reprogramación celular), pero no un embrión.

Para quienes posponen el inicio de la vida a la adquisición de las modificaciones epigenéticas, la realidad que cumple mejor las características del potencial completo para el desarrollo y cuando se debería conceder al ser naciente la condición de vida humana, es el embrión de 6 a 8 semanas. Es en dicho momento cuando se completarían los elementos constitutivos necesarios. Es entonces cuando todos los órganos internos están diseñados con especialización histológica, las características externas están ya establecidas, el mecanismo neuromuscular iniciado y la diferenciación sexual histológica y organogénicamente dirigida. Es decir, es entonces cuando el sistema está diferenciado en origen y lo que resta es la actualización en crecimiento del proceso diferenciante del sistema.

5.- Quienes proponen la insuficiencia genética del cigoto mantienen una postura «emergentista» respecto al desarrollo embrionario. Para el «emergentismo», los sistemas van adquiriendo nuevas propiedades a medida que van pasando a niveles nuevos de mayor complejidad. Sin embargo, no es correcto decir que el cigoto no encierra en sí mismo el programa de desarrollo, y que la información se va completando a medida que se realiza.

Para que ocurra sería necesario que el embrión adquiriese la información que le faltase del ambiente en el que se desarrolla a medida que fuese creciendo. La realidad es que el ambiente no aporta información, simplemente emite señales que hacen posible que la información que ya existe en el embrión desde la formación del cigoto se ejecute adecuadamente dentro de un margen de variación.

Lo que sí se puede decir es que, además de los genes, colaboran con el desarrollo unos mensajes extracigóticos a modo de señales bioquímicas que vienen del exterior, como las hormonas maternas u otros metabolitos.

Las modificaciones epigenéticas no constituyen una parte de la información, sino que son algo que se añade a ella. Son marcas que determinan el modo en que ha de comportarse la información para su expresión o anulación. Lo cierto es que el cigoto y embrión no son entes abstractos, existen y poseen la información necesaria para sustentar la construcción en continuidad del ser humano naciente. Si no fuese así:

¿Qué se supone que es el embrión?

Quienes sostienen el déficit constitucional de los embriones opinan que hasta que se alcance la suficiencia constitucional del embrión, este no puede ser más que una parte de la sustantividad del medio, es decir de la madre. Esta conclusión no tiene ningún soporte científico, ya que el embrión en el claustro materno no forma parte de la sustantividad ni de ningún órgano de la madre. No es indispensable para la vida de la madre, que era y sigue siendo la misma antes, durante y después de la concepción y de la gestación, del mismo modo que el embrión tiene una identidad genética propia y distinta a la de la madre.

La Biología demostró hace muchos años que de un cigoto de ratón surge un ratón, del de un erizo el erizo y de un cigoto humano surge un ser humano y que incluso los embriones producidos por FIV mediante la fusión de gametos masculinos y femeninos en el laboratorio, tras su implantación dan lugar a un ser humano, al menos uno de no mediar una segmentación accidental que derivase en la formación de gemelos. A ello, se han añadido miles de datos sobre la actividad genética diferencial de los genes del cigoto inmediatamente tras la fecundación, no a las 3, 7, 8 o más semanas.

Las alteraciones congénitas epigenéticas

De acuerdo con las opiniones expuestas, se necesitan unas condiciones de equilibrio fisiológico interno y externo para un correcto desarrollo embrionario. En este sentido se empieza a conocer la influencia negativa que pueden ejercer determinados factores ambientales como inductores de modificaciones epigenéticas, con consecuencias en la aparición de defectos congénitos y discapacidades al nacer.

Aunque se desconoce la incidencia de los factores ambientales del cultivo in vitro sobre los embriones, se evidencia una mayor incidencia general de defectos congénitos en niños procedentes de las técnicas de reproducción asistida y parece demostrado que las condiciones de los cultivos pueden afectar de forma importante a la impronta de marcas epigenéticas durante el desarrollo embrionario. Debido a esto se ha extendido la preocupación por factores incontrolados derivados del uso de la tecnología de la fecundación in vitro (FIV) y la inyección intracitoplásmica (ICSI). Aunque la mayoría de los niños procedentes de la reproducción asistida tienen un desarrollo normal, se aprecia un aumento de casos de neonatos con bajo peso en el nacimiento y un aumento del orden de 3 a 6 veces de ocurrencia de los síndromes de Beckwith-Wiedemann (BWS) y Angelman (AS) entre los nacidos a partir de estas tecnologías.

Un estudio realizado en Suecia, realizado por médicos pediatras, publicado en la prestigiosa revista Pediatrics, órgano oficial de la Academia Norteamericana de Pediatría, demuestra que los niños concebidos mediante la fecundación in vitro corren un mayor riesgo, estadísticamente significativo, de sufrir cáncer que los niños concebidos de forma natural.

Otras voces

• Proyecto Genoma Humano
• Embrión
• Genética clínica

Texto de referencia

• Jouve de la Barreda, Nicolás (Mayo 2012). «Voz:Modificaciones epigenéticas». Pardo, Antonio, ed. Nuevo Diccionario de Bióetica (2° edición) (Monte Carmelo). ISBN 978-84-8353-475-5

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