Acetato de ulipristal

Recientemente se ha aprobado el uso del acetato de ulipristal como contragestativo de emergencia, que puede utilizarse hasta 120 horas después de una relación sexual no protegida, cuya comercialización para su uso clínico autorizó la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) el 19 de marzo de 2009 . El acetato de ulipristal, desarrollado por HRA Pharma (UK Limited, Kensal Green, London), contiene 30 µg de ulipristal acetato micronizado y se distribuye con el nombre comercial de EllaOne .

Composición química y acción farmacológica

El Ulipristal, 17α-acetoxi-11α- (4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, también conocido como CDB-2914, VA2914, HRP-2000 y RTI-3021-012, es un derivado de la 19-norprogesterona, con una sustitución 11β-aril, similar a la mifepristona. Desde un punto de vista farmacológico, el ulipristal acetato actúa como un antagonista de los receptores de la progesterona sin actividad agonista 8,9,10.

Eficacia clínica

Los estudios de eficacia clínica del ulipristal acetato se han centrado en su actividad anticonceptiva o contragestativa, generalmente comparándola con algún otro contraceptivo de emergencia, como parámetro de referencia.

Para evaluar su eficacia clínica se utiliza el índice o tasa de embarazos, entendiendo por tal el cociente entre el número de embarazos observados y el número total de mujeres introducidas en un determinado ensayo clínico. Este índice refleja la proporción de embarazos evitados por la administración del fármaco evaluado.

En cuanto a la eficacia clínica del acetato de ulipristal existen tres trabajos bien diseñados sobre el tema , ,.

1. En el primero de ellos, Creinin y col llevan a cabo un ensayo clínico de fase II, aleatorio, doble ciego y placebo, que incluye 1672 mujeres de entre 18 y 44 años, dándoles 50 µg de ulipristal no micronizado o 750 µg de levonorgestrel, en dos dosis separadas 12 horas, administrado entre 0 y 72 horas después de la relación sexual.
   Los resultados muestran que en el grupo de mujeres tratadas con CDB-2914 (Ulipristal), la tasa de embarazos fue del 0,9% (95% CI 0,2%-1,6%) y en el grupo control (levonorgestrel) del 1,7% (95% CI 0,8%-2,6%).

1. En el segundo trabajo, de Glasier y colaboradores 12, se utilizan 30 µg de ulipristal acetato micronizado en el grupo problema y 1500 µg de levonorgestrel en una sola dosis, en el grupo control.
   En este trabajo se incluyen 1899 mujeres, distribuidas en dos grupos de 1696 y 203 mujeres. En el primer grupo todas recibieron el fármaco correspondiente antes de transcurridas 72 horas desde la relación sexual no protegida. De ellas 844 mujeres fueron incluidas en el grupo del ulipristal y 852 en el del levonorgestrel. La tasa de embarazos fue del 1,8% en el grupo del ulipristal (95% CI 1,0%-3,0%) y del 2,6% (95% CI 1,7%-3,9%) en el grupo del levonorgestrel. Al segundo grupo de 203 mujeres se les administró la píldora contragestativa entre las 72 y 120 horas después de la relación sexual no protegida. En este grupo se detectaron tres embarazos, todos ellos utilizando el levonorgestrel. Considerados estos datos globalmente, es decir, durante el periodo de 0 a 120 horas, la tasa de embarazos para el ulipristal acetato fue del 1,8% y de 2,6% para el levonorgestrel, aunque las diferencias observadas no fueron estadísticamente significativas, pero sí lo fueron las obtenidas en el grupo de mujeres que recibieron el contragestativo entre las 72 y 120 horas.
2. El tercer estudio, de Fine y col 13, es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico y sin placebo, en el que se administró una única dosis de ulipristal acetato de 30µg micronizado, entre las 48 y las 120 horas después de la relación sexual no protegida a 1533 mujeres, de las que finalmente fueron evaluadas 1241.
   La tasa global de embarazos para el conjunto del periodo de 48 a 120 horas fue del 2,1 % (95% CI 1,4%-3,1%), habiéndose observado 26 embarazos entre las 1241 mujeres, lo que en relación con el 5,5% de embarazos esperados 14, supone una eficacia preventiva global del 62%.

Efectos secundarios

Según los datos del informe elaborado por EMEA 15, los efectos secundarios constatados por el uso del ulipristal acetato, cuando se administran 30 µg micronizados, son leves o moderados y remiten espontáneamente. Los más frecuentes fueron, dolor de cabeza, náuseas y dolor abdominal, habiéndolos padecido alrededor del 10% de las usuarias. Sin embargo, en el trabajo de Glasier y col 12, que incluye los efectos secundarios tanto del ulipristal acetato como del levonorgestrel, los porcentajes de efectos secundarios negativos son objetivamente superiores a los del informe EMEA, ya que detectaron dolor de cabeza, aproximadamente en el 19%, dismenorrea y náuseas en el 17, fatiga, mareos y dolor abdominal aproximadamente en el 5% y dolor de espalda en el 3%.

Mecanismo de acción contragestativo

Los primeros estudios sobre el mecanismo de acción contragestativo del ulipristal acetato se realizaron utilizando el producto conocido como CDB-2914. En el primero de ellos 16, el fármaco se administró en la fase preovulatoria, cuando el tamaño del folículo oscilaba entre 14 y16 mm. En todos los caso se produjo un retraso de la ovulación que fue mayor con las dosis más altas del fármaco, ovulando en este caso hasta 7 días después de su administración. Cuando se administro en la fase luteínica se pudo comprobar que inhibía la maduración endometrial. En 2003, Passaro y colaboradores 17 evaluaron así mismo el efecto del CDB-2914, pero en este caso administrándolo en el sexto día de la fase luteínica, comprobando que se producía un sangrado endometrial prematuro, sin duda indicador de un efecto directo sobre el endometrio, acción similar a la producida por la mifepristona. En un tercer trabajo, en el que se utilizó el VA-2914, Mutter y col 18 encontraron objetivas modificaciones del endometrio que calificaron como “cambios endometriales asociados a los inhibidores selectivos de la progesterona”, en este caso el VA-2914. También Ravet y col 19, tras administrar durante 12 semanas dosis bajas de VA-2914, realizaron una biopsia endometrial a los seis u ocho días del pico de la LH, comprobando la existencia de una atrofia endometrial. Finalmente, de los trabajos realizados con variantes farmacológicas del ulipristal acetato distintas de EllaOne, el último es el de Stratton y col 20, quienes comprueban que administrando el fármaco uno o dos días después del pico de la LA se produce una significativa reducción del grosor del endometrio en el grupo de mujeres que reciben el fármaco comparado con el grupo placebo. Menos frecuentemente observan atrofia endometrial y persistencia del endometrio proliferativo en la fase luteínica del ciclo, cuando se utilizan las dosis más altas de CDB-2914 (100 mg). De todos los datos anteriormente referidos se deduce el objetivo efecto que el ulipristal acetato, en sus presentaciones CDB-2914 y VA-2914, tiene sobre el endometrio de la mujer que lo recibe, lo cual sin duda avala que en su mecanismo contragestativo juega un papel importante el efecto antiimplantatorio. Ya en relación con el ulipristal acetato, en su presentación de EllaOne, la píldora de los cinco días después, en un trabajo nuestro anterior 21 nos referimos de forma específica al mecanismo por el cual previene los embarazos no deseados, trabajo elaborado utilizando los informes de la propia compañía que produce el fármaco, la HRA Pharma, de la Agencia Europea del Medicamento y el elaborado por el Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos del Reino Unido. En dicho estudio se constata que el ulipristal acetato, en un portentaje que oscila entre el 50% y el 70% de las veces, actúa por un mecanismo antiimplantatorio. Desde la publicación de nuestro trabajo 21 hasta la fecha, solo nos consta que se hayan publicado tres estudios, que de alguna forma evalúen el mecanismo por el cual el ulipristal acetato impide el embarazo no deseado. En el primero de ellos, Glasier 12 y col, ya comentado, al referirse al mecanismo de acción por el cual el levonorgestrel previene los embarazos no deseados, se manifiesta que éste “actúa, recogiendo la opinión de Croxatto 22, interfiriendo la ovulación, sin embargo, a su juicio la inhibición de la ovulación se da solamente en el 50% de los ciclos menstruales, y ello especialmente cuando el fármaco es administrado en la fase temprana del ciclo, en un momento en el que el riesgo de concepción es bajo”, lo que claramente significa que si solo actúa por un mecanismo anovulatorio en el 50%, en los casos restantes tendrá que hacerlo por otro mecanismo, y este no puede ser otro que el antiimplantatorio. Al referirse Glasier y col 12 específicamente al mecanismo de acción por el cual el ulipristal acetato impide el embarazo no deseado, y aunque este no es el objetivo específico de su trabajo, manifiestan que “aunque un efecto endometrial y consecuentemente un mecanismo de acción post ovulación no puede ser excluido, la dosis de ulipristal acetato utilizada en este ensayo estaba especialmente dirigida a la contracepción de emergencia basada en un efecto sobre la ovulación, por lo que dicha dosis podía ser demasiado baja para inhibir la implantación”. Todo lo anterior indica, que aunque el ulipristal acetato tenga un efecto anovulatorio en función de las dosis del fármaco y del día en que se ingiere éste desde la relación sexual, el efecto antiimplantatorio no puede ser excluido. En el segundo de los trabajos considerados, Fine y col 13, la actividad anovulatoria, cuando el fármaco se toma 72 horas después de la relación sexual, es del 12,4%, pero si se ingiere a las 96 horas es solamente del 1,2% y si se toma a las 120 horas del 0%, por lo que el efecto global medio antiimplantatorio del ulipristal acetato cuando se ingiere entre las 72 y las 120 horas después de la relación sexual es del 83,7%. En el tercero, el más reciente, Brache y col 23, del grupo de Croxatto, se realiza una más detenida evaluación del efecto del ulipristal acetato, detectándose un efecto anovulatorio o de retraso de la ovulación que varía según el día de la relación sexual con respecto al día de la ovulación y el tiempo transcurrido desde la relación sexual hasta la ingestión del fármaco. En la tabla 1 se evalúa el efecto contragestativo del fármaco atendiendo a dos parámetros, el día en que la mujer tiene la relación sexual con respecto al día de la ovulación y el tiempo que tarde en tomar el fármaco después de la relación sexual, observándose que, si la relación sexual se tiene 5 días antes de la ovulación y el fármaco se toma dentro de las primeras 24 horas después de ésta, el efecto anovulatorio, entendiendo por tal la inhibición o retraso de la ovulación, sería del 100%. Lo mismo ocurre si se toma a las 48 horas; pero disminuye al 78,6%, si se toma a las 72 horas y al 8,3%, si se toma a las 96 horas. Por tanto el efecto anovulatorio global, cuando la relación sexual se tiene 5 días antes de la ovulación y el fármaco se toma entre las 0 y 96 horas después de ésta, sería de 57,4%. Siguiendo el mismo razonamiento, el efecto global anovulatorio cuando se toma hasta 48 horas después de la relación sexual sería del 37,4%, si es a las 72 horas es de 17,4% y si se toma a las 96 horas del 1,7%, actuando por un efecto antiimplantatorio, en todos los demás casos.

Comentario final

Sin duda, el aspecto ético más interesante a evaluar en relación con el uso del ulipristal acetato es saber si actúa por un mecanismo anovulatorio o antiimplantatorio. En el primer caso no se produciría la fecundación por lo que para evitar el embarazo no deseado no habría que destruir ningún embrión humano. En cambio, si ésta píldora contraceptiva actúa por un mecanismo antiimplantatorio, estaría consiguiendo su objetivo antiembarazo destruyendo la vida de un embrión humano que ya ha iniciado su andadura vital. Por esta razón es fundamental determinar el mecanismo de acción del ulipristal acetato para llevar a cabo un juicio ético sobre su uso. En este debate ético, nos parece de interés señalar cómo, en ocasiones, se afirma de una manera tajante, pero gratuita, que la píldora de los 5 días después, el ulipristal acetato, actúa únicamente impidiendo la ovulación y consiguientemente por un mecanismo antiimplantatorio, lo cual es objetivamente erróneo. Igualmente algunos especialistas que trabajan en este terreno, especialmente el grupo de Croxatto, se muestran tendentes a destacar la actividad anovulatoria de los fármacos utilizados en la contracepción de emergencia, tanto del levonorgestrel como del ulipristal acetato, en detrimento de su acción antiimplantatoria. En este sentido parece de interés señalar que en uno de sus más significados trabajos, el publicado en 2004 22, los autores manifiestan que “el levonorgestrel puede alterar el proceso ovulatorio en el 93% de los ciclos tratados, cuando el diámetro de los folículos oscila entre 12 y 17 mm”. Sin embargo, en su último trabajo, el publicado en 2010 23, taxativamente afirman, al evaluar el mecanismo de acción del ulipristal acetato, que “los actuales métodos de contracepción de emergencia son inefectivos para prevenir la ruptura folicular cuando se administran en la fase preovulatoria avanzada, cuando el folículo es mayor de 18 mm”, es decir basta que el folículo pase de 17 a 18mm, para que el mecanismo contragestativo pase de ser en el 93% de los casos anovulatorio a ser antiimplantatorio. Pero además, también en dicho trabajo23 se comenta que, “la ruptura folicular ocurre en la mayoría de los ciclos, pero más tarde de lo esperado”, lo que sin duda podría indicar que en caso de una relación sexual tardía se podría producir la fecundación, por lo que si en este caso se impidiera el embarazo, siempre lo haría por un mecanismo antimplantatorio. Además, en el trabajo de Croxato 23 que se esta comentando, se afirma “ que un folículo intacto está todavía presente en el quinto día después de la administración del ulipristal acetato en casi el 60% de las mujeres que lo toman (concretamente en el 57%) y en ninguna del grupo placebo, lo que significa que unos autores tan proclives a defender la acción anovulatoria del uilipristal acetato como fundamento de su acción contragestativa, estarían admitiendo que en aproximadamente el 43% de las veces la acción del fármaco no afecta a la ovulación y consecuentemente para impedir el embarazo no deseado tendría que actuar por otro mecanismo, que a nuestro juicio no puede ser otro que evitando que el embrión ya generado se implante en su madre. Resumiendo todo lo anterior, nos parece que de una forma objetiva, en base a los datos científicos anteriormente comentados, parece indudable que, en un porcentaje aproximado del 60% de los casos, el ulipristal acetato actúa para impedir el embarazo no deseado, por un mecanismo post-fertilización, circunstancia que nos parece hay que tener en cuenta al realizar una valoración ética de su uso.

8. Assessment Report for EllaOne. European Medicines Ulipristal acetate. Doc ref: EMEA/261787/2009 (accessed on 04.08.09, to http://emea.europa.eu). 9. Chabbert-Buffet N, Meduri G et al. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonist: mechanism of action and clinical applications. Human Reproductive Update. 11 (3); 293-307, 2005. 10. Attardi BJ, Burgenson J et al. CDB-4124 and its putative monodemethylated metabolite, CDB-4453, are potent antiprogestins with reduced antiglucocorticoid activity : in vitro comparison to mifepristone and CDB-2914. Mol Cell Endocrinol 188; 111-123, 2002. 11. Creining MD et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception contraception: A randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 108(5); 1089-1097, 2006.